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      1. 疫苗佐劑的發展現狀和未來展望

        [2021-05-28 14:44:30]
        前言

        疫苗接種無疑是人類歷史上最引人注目的健康成就之一。在短短兩個多世紀的時間里,疫苗使我們實現了非凡的目標,如徹底根除天花、消滅了世界大部分地區的脊髓灰質炎,并使許多傳染病的死亡率和發病率大幅下降。

        疫苗接種政策是公共衛生的基石,人們非常重視確保接種安全有效的疫苗。疫苗的效力不僅取決于抗原成分,還取決于經常使用的佐劑,以更有效的方式刺激免疫系統。佐劑是添加到疫苗中以改善對抗原免疫反應的成分。此外,佐劑還有幾個好處,如可使每劑疫苗的抗原量和疫苗接種次數減少;在某些情況下,它們還增加了抗原成分的穩定性,延長了其半衰期,并間接提高了其免疫原性。

        抗原與佐劑相關,它們能夠通過激活先天免疫系統誘導局部促炎反應,導致免疫細胞募集到注射部位??乖?佐劑復合物通過病原體相關分子模式(PAMP)來激活模式識別受體(PRR)途徑。這導致先天免疫細胞的激活,產生細胞因子和趨化因子。

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        目前,歐洲藥品管理局和美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的絕大多數人類使用的疫苗都使用鋁鹽作為佐劑,這是疫苗配方中使用最古老的佐劑。為了提高疫苗的安全性和有效性,增加新佐劑的種類和數量是非常必要的。納米技術和分子生物學等現代技術的進步有力地促進了對佐劑成分的開發過程,從而提高了疫苗的效力。一種好的佐劑必須是安全的、有效的、易于生產的;具有良好的藥用特性(pH值、滲透壓、內毒素水平等)和耐用性;最后,在經濟上也可承受。微粒、乳液以及免疫刺激劑在疫苗生產中顯現出巨大的潛力。

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        遞送系統佐劑

        佐劑可以根據不同的標準進行分類,例如它們的物理化學性質、來源和作用機制。最受關注的分類系統之一是基于其作用機制,將其分為兩大類:遞送系統佐劑和免疫增強佐劑。

        鋁鹽

        鋁鹽的佐劑特性是在20世紀20年代發現的,自1926年以來,這些化合物一直被用作疫苗佐劑。作為使用時間最長、疫苗中使用頻率最高的佐劑,目前獲得許可的疫苗中約有三分之一含有鋁佐劑。

        在疫苗中,鋁以結晶氫氧化鋁(AlH)或無定形羥基磷酸鋁(AlP)的復合聚合物的形式存在,形成聚集的納米顆粒。AlH具有針狀納米顆粒的外觀,而在透射電子顯微鏡下觀察時,AlP呈現為網狀。這兩種鋁佐劑形式通常都溶解在檸檬酸鹽中,但AlP比AlH更可溶??乖ㄟ^靜電相互作用和配體交換吸附在佐劑顆粒表面。鋁鹽/抗原結合增強抗原呈遞細胞(APC)的抗原攝取和呈遞。此外,鋁鹽刺激NLRP3炎癥小體的激活,導致IL-1β和IL-18的產生,從而引起局部炎癥和APC的募集。

        許多疫苗使用鋁佐劑,例如針對白喉和破傷風、百日咳、乙型肝炎以及肺炎球菌和腦膜炎球菌的疫苗。在歐洲,《歐洲藥典》將疫苗中的鋁含量設定為每劑最多1.25 mg。在美國,《美國聯邦法規》將生物產品(包括疫苗)中的鋁含量設定為0.85mg/劑。與食品中主要以可溶性檸檬酸鹽或氯化物鹽形式存在的鋁不同,用作佐劑的無機鋁化合物的可溶性較差;這是它們輔助作用模式的一部分。因此,由于這種在生理pH下較差的溶解性,肌肉內或皮下注射后疫苗中所含鋁的吸收率將非常緩慢。

        一些研究評估了肌肉注射后鋁的動力學。一項實驗研究了基于肌內注射用26Al標記的AlH和AlP,鋁的總劑量為0.85 mg。結果顯示,在實驗的28天內,AlH和AlP的吸收率分別為17%和51%。26Al的最大血清濃度(Cmax)為2μg/L。此外,鋁的神經毒性已經在體外、離體和動物模型和人類體內進行了研究。對細菌進行的一些體外研究顯示沒有致突變性。而一些體內研究結果往往不一致和互相矛盾,可能存在方法上的缺陷。因此,迄今為止,盡管鋁鹽或多或少地產生強烈的氧化應激,但仍無法確定用作佐劑的鋁鹽(按推薦劑量)是否會產生毒性作用。

        弗氏佐劑

        弗氏佐劑包括完全和不完全的弗氏佐劑。這兩種佐劑都是油包水乳液,能夠攜帶抗原并刺激先天免疫系統。完全弗氏佐劑(CFA)在其結構中包括熱殺死的分枝桿菌,其增強免疫反應的刺激。然而,CFA能夠誘導強烈、持久的局部炎癥,這可能會帶來顯著的疼痛,并可能在注射部位出現潰瘍。不完全弗氏佐劑(IFA)不含分枝桿菌,在20世紀50年代被用作人類流感疫苗的佐劑;與沒有佐劑的相同疫苗相比,它可以誘導更強、持久的抗體反應。

        IFA的佐劑活性是基于其作為油性抗原沉積物的特征,抗原在注射部位從中連續釋放。這同時導致抗原半衰期的增加,以及通過吞噬作用、白細胞募集和浸潤以及細胞因子產生強烈的局部先天免疫刺激。然而,IFA在人類疫苗配方中的常規使用引發強烈的副作用。世界衛生組織2005年進行的一項調查顯示,約100萬IFA受試者的免疫接種有40000名接種者出現嚴重副作用(如無菌膿腫)。

        MF59

        MF59是一種油包水乳液,由角鯊烯、Span 85和Tween 80在pH 6.5的10mM檸檬酸鈉緩沖液中組成,平均粒徑約為165nm。這是1997年意大利批準用于人類疫苗的第一種水包油乳液。目前,它被用于三價和四價(TIV和QIV)流感疫苗Fluad(Seqirus)中。研究表明,MF59的存在提高了流感疫苗在2歲以下兒童中的有效性。MF59也被用做HBV疫苗的佐劑,能夠引發強烈的免疫反應,比鋁誘導的免疫反應更好。

        關于作用機制,MF59具有與鋁鹽類似的效果。注射部位的貯庫活性可以忽略不計,研究表明其半衰期為42小時。相反,MF59具有誘導細胞和體液免疫反應的強大能力,包括產生高滴度的功能性抗體。MF59的存在刺激局部先天免疫細胞分泌趨化因子,如CCL4、CCL2、CCL5和CXCL8,進而通過觸發適應性免疫反應來驅動白細胞募集、抗原攝取并遷移到淋巴結。MF59安全且耐受性良好的,在超過35個國家已接種數百萬劑。

        AS03

        AS03是一種水包油佐劑乳液,由表面活性劑聚山梨醇酯80和兩種可生物降解的油組成,即在磷酸鹽緩沖液中的角鯊烯和DL-α-生育酚。這種佐劑已用于流感疫苗,引發類似于MF59的免疫反應,也用于瘧疾疫苗。歐盟于2009年批準銷售AS03佐劑疫苗Pandemrix,而AS03佐劑甲型流感(H5N1)單價疫苗于2013年獲得FDA的批準。

        與MF59相比,α-生育酚的抗氧化和免疫刺激特性似乎更強。此外,研究表明,AS03能夠通過激活NF-κB來刺激免疫系統,從而誘導肌肉和淋巴結中的細胞因子和趨化因子分泌,并促進先天免疫細胞的遷移。AS03還可以刺激CD4+T細胞特異性免疫反應,這可以導致持久的中和抗體產生和更高水平的記憶B細胞。AS02在AS03的基礎上進一步補充了兩種強大的免疫刺激劑,QS-21(一種從黃芪中提取的皂苷)和3-O-去?;?4′-單磷酸脂質a(MPL),以增強其免疫原性。

        病毒樣顆粒

        病毒樣顆粒(VLP)是由自組裝衣殼蛋白的外殼組成的二十面體或桿狀納米顆粒(?20–200 nm);其已被長期研究用于疫苗開發。它們是非傳染性顆粒,不包括任何遺傳物質。VLP是是由具有重復表位的外部病毒外殼形成的,這些表位會立即被免疫系統識別為非自身,從而產生強大的免疫反應。除了這些重復的結構基序外,VLP的大小與病毒相似(通常在20–800 nm之間),并經過快速有效的處理,即使在沒有佐劑的情況下,也能產生快速持久的免疫反應。

        目前,有兩種重要的疫苗使用病毒樣顆粒佐劑誘導免疫:乙型肝炎和乳頭瘤病毒(HPV)疫苗。目前使用的乙型肝炎疫苗是一種含有乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的重組DNA疫苗,其形式為VLP,用于預防乙型肝炎感染,該疫苗接種于15歲以下的嬰兒、兒童和青少年,或感染乙型肝炎的高危人群,在乙型肝炎攜帶者母親出生的新生兒中也顯示出良好的免疫原性(95-99%的有效性)。

        HPV疫苗也是基于VLP平臺的疫苗。目前的九價HPV疫苗可預防九種不同的病毒基因型,這九種病毒基因型可導致90%的宮頸癌和80-95%的肛門生殖器癌。九價HPV疫苗含有九種不同基因型HPV(6、11、16、18、31、45、53、58)的L1蛋白,形成VLP,并通過重組DNA技術合成。

        病毒體

        病毒體是一種與天然病毒結構非常相似的疫苗平臺。從結構上講,它們是由缺乏病毒遺傳物質的血凝素(HA)、神經氨酸酶(NA)和磷脂(磷脂酰乙醇胺和磷脂酰膽堿)組成的重組流感病毒包膜形成的VLP。病毒體首次用于制造流感疫苗是在1975年,流感病毒是一種適用于所有年齡組的佐劑流感疫苗,對健康和免疫功能低下的兒童、成人和老年人都有良好的療效。它能夠誘導B細胞反應并產生特異性抗體。病毒體保留了病毒HA的受體結合能力和膜融合活性,但由于缺乏病毒RNA,它們在結合后無法在細胞中誘導感染。

        病毒體是一個完美的遞送系統,能夠將抗原轉移到抗原呈遞細胞的胞質中,并誘導細胞毒性T淋巴細胞(CTL)反應。然而,由于其弱佐劑特性,病毒體在激活APC和促進交叉呈遞方面不是很有效。這種內在的限制可以通過添加更強的佐劑來消除。如最近開發了一種基于病毒體的新型流感疫苗,該病毒體補充有Toll樣受體4(TLR4)配體單磷酰脂質a(MPLA)和吸附到膜中的金屬離子螯合脂質DOGS NTA-Ni。用了這些MPLA佐劑的病毒體對小鼠進行體內免疫可以誘導特異性CTL。

        病毒體遞送系統佐劑的顯著優點是它們能夠通過疏水性脂質相互作用將抗原吸附到其表面和管腔上。將抗原吸附到病毒體的流體磷脂雙層表面會刺激與宿主細胞受體的相互作用。FDA已批準病毒體作為人類使用的納米載體,它們具有非常高的耐受性和安全性。與亞單位疫苗對病毒入侵反應不佳相反,病毒體能夠以與自然感染和其他強效佐劑非常相似的方式誘導強大的體液和細胞免疫。

        迄今為止,除了上述兩種針對流感和甲型肝炎的基于病毒體的疫苗外,還有幾種基于病毒體疫苗正在研究中,包括針對艾滋病病毒、人乳頭瘤病毒、呼吸道合胞病毒和瘧疾的疫苗。

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        免疫增強劑佐劑

        TLR1/2激動劑

        在TLR1/2激動劑中,L-pampo是一種強效佐劑系統,由Pam3Csk4(Pam3)和聚肌苷酸:聚胞苷酸(polyI:C)組成。在一項研究中,L-pampo誘導了比鋁佐劑更強的抗HBV抗體的產生,還涉及細胞介導的免疫反應,如增加的多功能CD4+T細胞。

        此外,細菌脂蛋白是TLR2識別的最有效的配體。研究表明,源自細菌脂蛋白的合成脂肽是B細胞和巨噬細胞的強激活劑,可用作疫苗佐劑。來自發酵支原體的巨噬細胞活化脂蛋白-2(MALP-2)顯示通過TLR2-和MyD88依賴性信號通路激活免疫細胞。除了MALP-2外,Pam2CSK4和Pam3CSK4也是公認的TLR2激動劑,它們已被評估為對抗傳染性疾病如利什曼原蟲、瘧疾和流感的治療藥物。

        TLR3激動劑

        TLR3是一種檢測病毒dsRNA的內涵體受體,它識別poly(I:C),因為它在結構上模擬病毒RNA,從而誘導I型IFN和III型IFN的產生,并引發Th1細胞因子反應。TLR3-poly(I:C)相互作用后產生的I型IFN對于傳統樹突狀細胞(cDC)有效激活CD8+T細胞反應特別重要。此外,poly(I:C)產生的I型IFN刺激T細胞的克隆擴增,增加效應T細胞比率和抗原特異性B細胞的數量。

        poly(I:C)作為一種潛在的佐劑已被廣泛研究。然而,poly(I:C)對人體有毒性作用。因此,科學家的注意力集中在poly(I:C)的衍生物上,如poly(ICLC)和poly(IC12U),以及其他合成的TLR3激動劑,如ARNAX、IPH3102和RGC100。

        迄今為止,一些研究已經使用poly(ICLC)作為傳染病的候選疫苗,如惡性瘧原蟲和HIV,以及癌癥。研究表明,與LPS和CpG等其他TLR激動劑相比,poly(ICLC)能夠引發更強的Th1免疫反應。一種新的具有佐劑潛力的TLR3激動劑是ARNAX,這是一種TLR3特異性配體,其毒性比poly(I:C)低。ARNAX研究的最重要的兩個領域是癌癥免疫療法和流感疫苗。

        TLR4激動劑

        作為疫苗佐劑研究的TLR4激動劑包括AS01、AS02和AS04,它們都含有內體TLR4的配體MPLA。AS01已被用于開發針對瘧疾、艾滋病毒和結核病的疫苗。AS01是一種聯合佐劑系統,由兩種不同的免疫刺激分子MPLA和QS-21組成,包裹在脂質體結構中。這兩種化合物使用脂質體作為載體,通過膽固醇依賴性內吞作用到達細胞內。在細胞內,QS-21引起溶酶體不穩定,并促進蛋白激酶SYK的激活。MPLA作用于內涵體TLR4,誘導TRIF依賴性信號通路。AS01激活胱天蛋白酶-1,從而促進NLRP3炎癥小體的激活以及IL-1β和IL-18從APC的釋放。IL-18的釋放導致IFN-γ的快速產生,尤其是淋巴結中的自然殺傷細胞,從而促進DC的成熟和Th1型免疫反應的誘導。

        TLR5激動劑

        TLR5是一種識別細菌鞭毛蛋白的受體,由幾種免疫細胞表達。與配體的連接導致炎癥途徑的激活和許多炎癥介質的釋放,如TNF-α、IL-1β、IL-6和一氧化氮。此外,鞭毛蛋白能夠引起Th1和Th2反應,而不像其他TLR配體,它們只能誘導Th1反應。鞭毛蛋白通過激活NLRC4炎癥小體誘導IL-1β的產生和釋放。迄今為止,至少有三種使用鞭毛蛋白作為佐劑的疫苗處于臨床試驗階段:兩種針對流感病毒,一種針對鼠疫耶爾森菌。

        TLR7/8激動劑

        一些研究表明,TLR7/8的激動劑能夠強烈誘導Th1免疫反應。配體與TLR7/8結合能夠產生高水平的I型IFN、IL-12、TNF-α和IL-1β。此外,TLR7/8和TLR9激動劑是唯一能夠激活和促進cDC和漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)克隆擴增的激動劑分子,還能夠動員CD14+CD16+炎性單核細胞和CD14dimCD16+巡邏單核細胞。

        最具代表性的TLR7/8激動劑是一些合成的小分子,如咪喹莫特(R837)和雷基莫特(R848),屬于咪唑喹啉類。咪喹莫特目前已被批準用于治療生殖器疣、淺表基底細胞癌和光化性角化病,而雷喹莫特已被研究用于抗病毒和抗癌治療。

        然而,這些小分子具有一些內在的局限性。特別是,它們可以遠離給藥部位擴散,從而遠離抗原,導致療效降低并誘導全身副作用。已經表明,這些分子與鋁佐劑的直接結合能夠提高疫苗的效力。此外,與合成聚合物支架、脂質聚合物兩親物、聚乙二醇(PEG)、納米凝膠、明礬和各種其他合成聚合物的結合顯著增加了咪唑喹啉的遞送,并改善了DC和抗原特異性T細胞的成熟。此外,先前使用咪唑喹啉與一種或多種其他TLR激動劑(如MPLA和MPLA+CpG ODN)的研究表明,這種組合增加了先天免疫反應,顯著產生了抗原特異性中和抗體,并改善了Th1反應。所有這些創新都突出了TLR7/8激動劑作為候選佐劑的卓越潛力。

        TLR9激動劑

        TLR9自然識別由非甲基化胞嘧啶磷酸鳥嘌呤(CpG)二核苷酸代表的細菌DNA基序,通過MyD88依賴性途徑驅動先天免疫系統的激活。CpG-ODNs在NK細胞、B細胞和pDC中引起強大的趨化因子、細胞因子和抗體產生,從而驅動強烈的Th1型免疫反應。到目前為止,已經開發出三類(A-C)不同類別的CpG-ODN,但只有B類的分子在臨床試驗中用作佐劑。B型CpG-ODN可以誘導pDCs的成熟,并直接與B細胞相互作用,以增強抗體的產生。

        最近獲得許可的CpG 1018是一種具有高化學穩定性,并能夠引發Th1型免疫反應佐劑能力的寡核苷酸,被用作乙型肝炎疫苗Heplisav-B的佐劑。Heplisav-B中的CpG 1018提高了疫苗的效力,與需要三劑才能獲得最佳保護的傳統乙型肝炎疫苗相比,只需要兩劑疫苗。另一種CpG-ODN,CpG 7909,也在臨床評估中,并在HBV和瘧疾疫苗接種中顯示出令人鼓舞的結果。

        此外,其他下一代TLR9激動劑也在開發中。MGN1703,是一種小的DNA分子,包括CG基序,但在結構上與CPG-ODN不同。MGN1703由一段反向互補DNA組成,該DNA在中間是雙鏈的,兩頭的單鏈環包括三個非甲基化CG基序,形成啞鈴形結構。MGN1703已被測試用作癌癥疫苗的佐劑,發現它能夠激活先天和適應性免疫反應,僅產生輕微或暫時的副作用。

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        小結

        疫苗接種一直是且將繼續是人類抗擊傳染病的最有力武器之一。由于這些有效和安全的預防工具,人類得以從世界許多地區鏟除人類歷史上最可怕的敵人。最近的新冠肺炎大流行充分強調了疫苗接種的重要性,疫苗研究必須取得進一步進展,為未來可能得傳染病大流行做好準備。疫苗的效力取決于佐劑的基本特性和作用。關于疫苗接種的未來,必須更多地關注這些分子,以生產出越來越安全有效的疫苗,造福人類。

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